Anteriormente se llamó Zapotlán de los Tecuexes. Sus primeros pobladores fueron tecuexes que se establecieron en la comarca en 1218. Al iniciarse la colonización, se comenzaron a fundar pueblos, villas y ciudades por disposición de Carlos V, hacia el año de 1523. En ese entonces se funda el actual Zapotlanejo. Durante el siglo XVI y parte del XVII fue centro religioso, con ayuda de los españoles, sus moradores sostuvieron largas y continuas luchas con los chichimecas que salían de Cerro Gordo a asaltar poblaciones y caravanas. Después de la batalla de Calderón, el general Manuel Flon, conde de la Cadena y colaborador de Félix María Calleja, fue asesinado por el certero flechazo que le disparó desde un sabino el aborigen Juan Terríquez. El puente de Calderón fue construido durante el gobierno de Francisco Calderón Romero (1670-1672) y es célebre por la histórica batalla en que Miguel Hidalgo fue derrotado por las fuerzas de Félix María Calleja el 17 de enero de 1811. El primero de noviembre de 1860 las tropas republicanas comandadas por el general Ignacio Zaragoza, derrotaron cerca del poblado a Leonardo Márquez, quién huyó a Tepatitlán. En 1824 Zapotlanejo es capital del departamento de Tonalá. Desde 1825 perteneció al 1º cantón de Guadalajara. Posteriormente, en 1887 Zapotlanejo forma el 4° departamento del 1º cantón. A Zapotlanejo, se le otorgó ayuntamiento por decreto el 8 de abril de 1844.